|
|
Жизнь |
|
|
|
| ||||
1.3.2. Вопросы лекарственной терапии больных эссенциальной артериальной гипертензией, применение бета-адреноблокаторовРандомизированные контролируемые исследования показали, что эффективное гипотензивное лечение способно снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшить смертность. Медикаментозная терапия больных АГ имеет несколько целей, из них непосредственная - снизить АД до желаемого уровня и поддерживать его на этом уровне в течение всех суток, не допуская чрезмерного его снижения на пике действия антигипертензивных ЛС. Промежуточная цель - предотвратить развитие структурно-функциональных изменений в органах- мишенях или уменьшить их выраженность: в сердце - снизить массу гипертрофированного миокарда левого желудочка и улучшить его диастолическую функцию; в почках - уменьшить микро- и макроальбуминурию и приостановить прогрессирующее снижение скорости клубочковой фильтрации; в головном мозге - снизить верхнюю и нижнюю границы ауторегуляции мозгового кровотока и замедлить развитие стенозирующих поражений вне- и внутричерепных артерий, в сетчатке глаза - предотвратить развитие гипертонической ретинопатии и связанного с нею ослабления зрения. Конечная цель медикаментозной терапии при АГ - не допустить развития нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, сердечной и почечной недостаточности, а также - улучшить отдаленный прогноз заболевания, по возможности не допуская при этом ухудшения качества жизни пациента (31, 32, 40, 45, 60, 101, 112, 113, 131, 141, 151, 152, 153, 158, 177, 181, 184, 391, 392, 393). В настоящее время общепризнанной является стратегия постоянной гипотензивной терапии, при этом неизбежно возникают некоторые проблемы. Первая из них состоит в том, что гипотензивная терапия нередко не является достаточно эффективной. Так Kent M.N., 2000 свидетельствует, что только у четверти пациентов с АГ при лечении гипотензивными препаратами достигаются «целевые» цифры АД. Кроме того, возникают трудности в использовании J1C (необходимость частого приема, побочные эффекты препаратов). McCombs J.S. et al.( 1994) приводят данные, что несоблюдение пациентом АГ рекомендаций врача по приему гипотензивных препаратов (86% среди впервые получавших лечение) увеличивает расходы на стационарное лечение на 873$ для одного больного в год (461, 462). Успешность лечения АГ во многом зависит от правильного выбора терапии, позволяющего добиться нормализации артериального давления, по меньшей мере, у половины больных мягкой и умеренной АГ. (Г.Г. Арабидзе., 1995). Процесс лечения предполагает контроль уровня системного АД в течение как дневного, так и ночного периодов, включая утренние часы. С 1996 г. по рекомендации ВОЗ вместо упрощенной ступенчатой схемы терапии принят индивидуальный подход к лечению больных АГ. Критериями выбора антигипертензивного препарата являются: индивидуальные особенности патофизиологии больного АГ; состояние органов-мишеней; наличие сопутствующих заболеваний, метаболических нарушений; эффективность и переносимость препарата; отсутствие побочных эффектов; кардиопротективный эффект ЛС; влияние препарата на качество жизни; метаболические эффекты препарата; нормализация АД в утренние часы; число приемов в день; стоимость препарата (180). Среди практических врачей не существует единого мнения о том, до какого уровня снижать АД. Полагают, что слишком активное снижение АД (даже до нормальных цифр) может увеличивать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако, по современным, данным необходим более агрессивный подход к снижению АД с целью предотвращения развития осложнений АГ. Было показано, что адекватное лечение артериальной гипертензии уменьшает относительный риск сердечно-сосудистой смертности на 30%. Все это привело к тому, что к гипотензивному лечению стали предъявлять особые требования:
По результатам многолетнего многоцентрового исследования НОТ (Hypertension optimal treatment — Оптимальное лечение гипертонии), результаты которого были опубликованы в 1998 г., положительные эффекты были получены при снижении АД у больных гипертонией до 140 мм рт. ст. (систолическое) и 85 мм рт. ст. (диастолическое) и ниже. Попытки дальнейшего снижения АД до цифр 120 мм рт. ст. (систолическое) и 70 мм рт. ст. (диастолическое), давали малый дополнительный положительный эффект, но в то же время и не приводили к дополнительному риску развития осложнений АГ. При «мягкой» и умеренной артериальной гипертензии целесообразной является монотерапия, которую рекомендовано начинать с небольших доз препарата с постепенным их увеличением, а при появлении минимальных побочных эффектов - подключение другого препарата. У больных с тяжелыми формами АГ изначально следует назначать комбинированную терапию (401,402). В настоящее время выделяют четыре основные группы антигипертензивных средств:
Эти группы атигипертензивных средств неоднородны, среди них можно выделить различные подгруппы лекарств, существенно отличающихся по своим фармакологическим свойствам. Среди бета-блокаторов различают кардионеселективные, блокирующие и бета1- и бета2-адренорецепторы (пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол), и кардиоселективные, имеющие преимущественно ингибирующую активность в отношении бета1-адренорецепторов (метопролол, атенолол, бисопролол). Некоторые из этих препаратов (окспренолол, алпренолол, пиндолол, ацебутолол, талинолол) обладают, так называемой, внутренней симпатомиметической активностью (40, 45, 60, 113, 131, 141, 177, 184, 391, 392, 393, 464). Одним из свойств бета-блокаторов является их способность растворятся в воде и липидах. Она определяет проникновение препарата через определенные барьеры в организме, например, гематоэнцефалический. К водорастворимым препаратам относятся атенолол, бетаксолол, надолол, эсмолол, липофильными являются пропранолол, бисопролол, метопролол, пиндолол. Механизм гипотензивного действия бета-адреноблокаторов в настоящее время до конца не ясен. Снижение АД, возможно, опосредуется различными эффектами блокады бета-адренорецепторов: падение сердечного выброса на 15-20 %, снижение уровня ренина (до 60%). Блокада центральных бета-адренорецепторов снижает симпатическую активность. Блокада периферических бета2-адренорецепторов может привести к усилению вазоконстрикторных влияний альфа-адренорецепторов, так что периферическое сопротивление сосудов несколько повышается. Однако через несколько недель приема бета-адреноблокаторов тонус сосудов возвращается к норме или даже снижается. Падение тонуса сосудов является результатом обратных ауторегуляторных реакций при приеме некоторых бета-адреноблокаторов. Снижение периферического сопротивления сосудов имеет важное значение для длительного поддержания гипотензивного эффекта бета-адреноблокаторов. Уменьшение же сердечного выброса и активности ренина проявляется сразу после назначения препарата, независимо от его действия на АД. При приеме внутрь бета-адреноблокаторы снижают АД в течение нескольких часов, стабильный гипотензивный эффект наступает через более длительный срок (2-3 недели). Имеются доказательства увеличения концентрации сосудорасширяющих пептидов после блокады бета-здренорецепторов. В многочисленных исследованиях установлено, что бета-адреноблокаторы, влияя на вегетативный гомеостаз - один из важнейших факторов регуляции АД, изменяют соотношение активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС. В клинике это проявляется изменением уровня АД и частоты сердечных сокращений, субъективного состояния больных. Установлено, что бета- адреноблокаторы оказывают благоприятное влияние на пациентов с нейрокардиальными обмороками, в генезе которых лежит нарушение взаимодействия симпатической и парасимпатической систем (573). Доказанным фактом является также увеличение на фоне терапии блокаторами бета-адренорецепторов общей вариабельности ритма сердца (ВРС) (529, 551). По своей сути фармакодинамика бета-адреноблокаторов непосредственно связана с воздействием на симпатические аппараты вегетативной нервной системы. Этим определяется их гипотензивное действие и развитие побочных эффектов и осложнений медикаментозной терапии (261). Вследствие этого, изучение особенностей функционирования вегетативной нервной системы у больных АГ до назначения бета-адреноблокаторов и на фоне их применения может оказать существенную помощь для прогноза эффективности терапии и безопасности применения данных Л С. Например, такой бета-адреноблокатор как атенолол в исследовании Panfilov V., et al. (1995) на фоне снижения АД в покое, способствовал изменению реакции АД и ЧСС (в виде «сглаживания» показателей) как при физической, так и при эмоциональной нагрузках. Одно из преимуществ бета-адреноблокаторов - это постоянство их гипотензивного эффекта, который мало зависит от физической активности, положения тела, температуры и может поддерживаться в течение длительного времени (10 лет) при приеме достаточных доз препаратов. Так же как и у других адреноблокаторов, у бета-адреноблокаторов отсутствует корреляция между концентрацией в крови, выраженностью и продолжительностью их гипотензивного действия. Это иллюстрируют исследования Kirch W. et al., 1982, которые показали, что, несмотря на линейную зависимость между концентрацией атенолола в плазме крови и степенью блокады бета-адренорецепторов, измеряемой снижением индуцируемой тахикардии, отсутствует корреляция между концентрацией препарата в крови и степенью снижения АД. Установлено, что для бета-адреноблокаторов показана перекрестная гипотензивная реакция при смене одного препарата на другой. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что их применение достоверно уменьшает число инсультов, инфарктов миокарда и снижает уровень смертности больных с АГ (Кобалава Ж. Д., 1997, Сидоренко Б.А., 1996, Hansson L.,1998, Ludwig М.,1997). Кроме того, показано, что у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, применение бета-адреноблокаторов атенолола и надолола на фоне медикаментозной брадикардии вызывало уменьшение циркадных компонентов вариабельности сердечного ритма, что свидетельствовало о снижении активации симпатической системы и усилении ваготонии. Подобные данные были получены Burger A.J. et al., 1996, и для бетаксолола. Однако успешность применения препарата зависит не только от его непосредственного действия на уровень системного АД, но и от безопасности и удобства его применения. Совокупность этих факторов определяет качество жизни пациента на фоне проводимой терапии. Известны работы, в которых приводятся факты о безуспешности использования бета-адреноблокаторов для лечения АГ (от 16 до 40% случаев), вследствие низкой эффективности, развития побочных эффектов и снижения качества жизни пациентов (Метелица В.И., Островская Т.П., 1994, Ольбинская Л.И., Мартынов А.И. 1998, Горбаченко А.А., Поздняков Ю.М, 1999, Дзизинский А.А., Смирнова Ю.Ю, 1999, Appel L.J., Stason W.B. 1993, Floras J.S., Нага К. ,1995, Burger A.J., Kamalesh М., 1996, Bittiner S.В., Smith S.E 1997). В исследованиях MAPHY,1991; HOT,1998: MEHP,1995; STOP-Hypertension,1996; показано, что число побочных эффектов при использовании бета-адреноблокаторов колеблется от 9 до 22%. Среди них наиболее часто встречаются нарушения когнитивных функций (снижение внимания, памяти), эмоциональные расстройства и снижение копулятивной функции у мужчин. Среди бета-адреноблокаторов наиболее часто используются атенолол, метопролол и бисопролол. Общим для них является их кардиоселективность, отсутствие собственной симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности и продолжительность действия. Различием - способность растворятся в воде и липидах. Водорастворимым препаратом является атенолол, липофильным - метопролол, бисопролол - сочетает свойства гидро- и липофильности (амфофильный). Фактор липофильности определяет их проникновение через гематоэнцефалический барьер. Последнее позволяет предположить различное воздействие этих препаратов не только на периферические бета-адренорецепторы, но и на рецепторы расположенные в регуляторных отделах центральной и вегетативной нервной системы. Атенолол абсорбируется из ЖКТ на 50%. Пик его концентрации в плазме наступает через 2-4 ч. Плохо (6-16%) связывается с белками плазмы. Незначительно или вообще не метаболизируется в печени и элиминируется преимущественно почками. Период полувыведения оральной формы составляет приблизительно 6-7 ч как при разовом, так и при длительном назначении. Установлено, что его эффекты являются дозозависимыми. Так Kardos A., et al. (1998) показали, что атенолол в дозе 50 мг/сут вызывает более выраженную блокаду бета1-адренорецепторов, чем 100 мг/сут. Было отмечено, что атенолол у пациентов с АГ на фоне урежения ЧСС и снижения АД вызывал уменьшение содержания адреналина как в покое, так и при стимуляции, не влияя на уровень норадреналина в крови. Этот эффект подтверждает предположение, что гипотензивный и кардиопротективный эффект атенолола может быть связан не только с адренергической блокадой сердечной деятельности. Биодоступность метопролола также составляет 50%. Период полувыведения равен 3-4 ч. Препарат подвергается интенсивному метаболизму в результате первого прохождения через печень. С белками плазмы крови связывается лишь около 12% препарата. Метопролол хорошо растворяется в липидах и быстро распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефаличе- ский барьер, обнаруживается в грудном молоке в более высокой концентрации, чем в плазме. Метопролол активно метаболизируется и 5-10% его в неизмененном виде выводится с мочой; его два метаболита также обладают бе- та-адреноблокирующей активностью, которая линейно зависит от дозы и прямо пропорциональна его концентрации в крови. Гипотензивный эффект метопролола наступает быстро: систолическое давление снижается через 15 мин, максимально через 2 ч и эффект продолжается в течение 6 ч., диастолическое давление стабильно снижается через несколько недель регулярного приема препарата (407, 408, 439). Бисопролол относится также к липофильным бета-адреноблокаторам, что обусловливает быстрое всасывание его из желудочно-кишечного тракта (абсорбция 90%), и, соответственно, высокую биодоступность. Эффект первого прохождения через печень незначительный и составляет менее 10%. Связывание с белками плазмы - 30%, что снижает вероятность взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами, связывающимися с белками. Пятьдесят процентов бисопролола выводится с мочой в неизмененном виде, 50% - через печень в виде неактивных метаболитов, поэтому отсутствует необходимость коррекции дозы при почечной и печеночной недостаточности. Период полувыведения - 10-12 часов, что позволяет применять препарат один раз в сутки. Большой период полувыведения и длительное стойкое и равномерное действие бисопролола делают предпочтительным его применение при артериальной гипертензии, поскольку позволяют контролировать артериальное давление в утренние часы, когда чаще развиваются нарушения мозгового кровообращения. Бисопролол зарекомендовал себя как эффективный гипотензивный препарат в дозах 10-15 мг/сут, снижающий систолическое и диастолическое АД, и частоту пульса в положение сидя, лежа и стоя (580). J. Schmidt (1995) в течение 3-х месяцев было проведено открытое исследование эффективности и безопасности применения бисопролола у больных артериальной гипертонией. При этом эффективного контроля артериального давления удалось достигнуть у 84% больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией. У 51,1% больных наблюдалась нормализация артериального давления, а у 35,8% - снижение АД до пограничного уровня. Частота побочных эффектов не превышала 19%. В исследование D. Lauth с соавт. (1997) было включено 167 больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией, получавших лечение бисопрололом. Было отмечено снижение систолического АД на 11% и диастолического на 12% у 136 пациентов (81%). Побочные эффекты отмечались в 9% случаев. При сравнении эффектов бисопролола и атенолола Wheeldon N.M. et al. (1995) в двойном слепом перекрестном исследовании выявили, что гипотензивный эффект и число побочных эффектов обоих препаратов сходны, но би- сопролол в большей степени снижал ЧСС. В другом исследовании существенных различий по влиянию на АД, ЧСС, метаболические параметры и по частоте побочных эффектов различий между атенололом и бисопрололом не было выявлено. Neutel J.M. et al. (1993) пришли к заключению, что гипотензивный эффект атенолола и бисопролола, оцененный при суточном мониторировании АД, варьирует в зависимости от пола, расы и возраста пациентов (436, 577, 613). Исследование по влиянию на ЦНС липофильного метопролола и гидрофильного атенолола с помощью специальных методов показали, что атенолол, в отличие от метопролола, чаще давал побочные реакции в виде нарушения сна, а различий по влиянию на поведенческие реакции между двумя препаратами выявлено не было (395,611). Таким образом, бета-адреноблокаторы являются ценной группой лекарственных средств, применение которых значительно расширило возможности фармакотерапии болезней сердечно-сосудистой системы. Ограничением к их применению являются, атриовентрикулярная блокада, бронхоспастические состояния, сахарный диабет и беременность. Обладающие множеством достоинств, эти препараты в полной мере отвечают требованиям, предъявляемым к гипотензивным средствам. Следует отметить, что до настоящего времени не проводились сравнительные исследования воздействия бета-адреноблокаторов гидрофильного, липофильного и амфофильного типов на регуляцию симпатико- парасимпатического баланса на различных уровнях ВНС (сегментарный, надсег- ментарный) у больных АГ, поэтому проведение такого анализа является чрезвычайно актуальными. Окнин В.Ю. Нарушения вегетативной регуляции системного артериального давления и их фармакологическая коррекция. Назад | Оглавление | Вперед Дата публикации (обновления): 05 мая 2016 г. 16:54 . |
|
|
