1.3.3. Молекулы-навигаторы

Направленная миграция клеток играет ключевую роль в восстановлении поврежденных тканей, в том числе нервной. Интенсивные исследования выявили существование ограниченного и весьма консервативного по составу набора веществ, молекулы которых играют притягивающую или отталкивающую роль, совместным действием направляя незрелые нейроны в нужное местоположение. В этот набор входят семейства нетринов, семафоринов, эфринов и различных нейротрофических факторов (Marin et al. 2003).

В последнее время внимание исследователей привлекли ряд сигнальных молекул, локализованных на поверхности клеток и участвующих в регуляции направленного роста аксонов в развивающемся организме. В частности, тирозин киназные Eph-рецепторы совместно со своими лигандами - белками эфринами (ephrin) регулируют направление роста аксонов, индуцируя коллапс участков кончика роста аксона при контакте с мембраной астроцитов (Kullander et al. 2001, Ren et al. 2013). Продукция их усиливается во взрослом организме при травме, оказывая отрицательное влияние на регенерацию аксонов посредством как прямого ингибирования отрастающих нейритов при контакте с клетками астроглии, так и косвенно, за счет активации астроцитов, образующих глиальный рубец. У мышей, дефицитных по EphA4, при гемисекции спинного мозга обнаруживается большое число аксонов, успешно прорастающих сквозь область повреждения, благодаря образованию более слабого глиального рубца, чем у мышей дикого типа (Goldshmit et al., 2004).

В дальнейшем было показано, что и у обычных мышей пролонгированное введение блокаторов для рецепторов EphA4 или для их лигандов - эфринов, приводило к значительному увеличению числа регенерирующих аксонов, преодолевающих область глиального рубца (Goldshmit et al. 2011). Другим важным результатом этих работ явилось установление отрицательной корреляции между восстановлением нарушенного в результате травмы гематоэнцефалического барьера и эффективностью применения внешних блокаторов Eph-рецепторов или эфринов.

Интенсивный рост репаративных изменений по гистологическим и функциональным показателям происходил лишь в условиях повышенной проницаемости сосудов, которое у грызунов сохраняется в течение первых двух недель. Последующее восстановление барьерной функции прекращало рост показателей, несмотря на продолжение введения блокаторов. Можно предположить, что временное нарушение гематоэнцефалического барьера при травме спинного мозга носит адаптивный характер и имеет целью облегчить доставку различных молекулярных факторов в зону повреждения.

В отношении нейральных стволовых клеток и недифференцированных прогениторов, применяемых для восстановления структуры поврежденного мозга, известно, что роль хемоаттрактантов могут играть молекулы PDGF и VEGF (Zhang et al. 2003). VEGF экспрессируется в нейральных клетках, участвуя в различных аспектах развития мозга: нейрогенезе, росте аксонов, выживаемости клеток. Связываясь с соответствующими рецепторами (Flt-1, Flk1, Flt-4, neuropilinl и 2), молекулы VEGF активируют их и запускают соответствующие сигнальные каскады, управляющие пролиферацией, миграцией и экспрессией генов в клетках.

VEGF управляет движением как эндотелиальных клеток (Matsumoto et al. 2001), так и нейрогенных прогениторных, которые, как показано опытами in vitro, мигрируют в направлении концентрационного градиента VEGF (Zhang et al. 2003). Таким образом, нейрогенез и ангиогенез в мозговой ткани жестко связаны между собой. Другим важным аспектом этих исследований является вывод, что хемотаксис нейральных прогениторных или стволовых клеток наблюдается лишь в присутствии FGF2, который стимулирует экспрессию рецепторов VEGFR1 и 2.

Еще одна важная и весьма своеобразная роль FGF2 была выявлена совсем недавно. Взрывной глиальный отклик на травму спинного мозга характерен отнюдь не для всех позвоночных. Как оказалось, некоторые рыбы и земноводные способны полностью регенерировать поврежденный спинной мозг. Активация глии протекает не столь интенсивно, а морфологические изменения астроцитов носят совершенно иной характер - вместо звездчатой образуется вытянутая биполярная форма. Патологическая полость заполняется глиальными клетками, ориентированными в значительной степени параллельно друг другу и образующими мостик, проницаемый для растущих аксонов и в то же время направляющий их рост.

Глиальный рубец не образуется. По мнению авторов (Goldshmit et al. 2012), определяющая роль в трансформации астроцитов и образовании проницаемого глиального мостика принадлежит FGF2. Им удалось также воспроизвести in vitro аналогичное поведение глиальных клеток на культуре клеток коры головного мозга новорожденной обезьяны, воздействуя человеческим рекомбинантным FGF2. Препарат добавляли к клеткам в течение 7 дней и за это время произошла трансформация с 4-х кратным преобладанием числа астроцитов вытянутой биполярной формы над звездчатыми.

Назад | Оглавление | Вперед

Дата публикации (обновления): 12 февраля 2017 г. 16:02

.

	Жизнь после травмы спинного мозга