5.6. Обсуждение результатов фармакотерапии больных эссенциальной артериальной гипертензией бета-адреноблокаторами гидрофильного, липофильного, амфофильного типов

За последние годы с позиций доказательной медицины были выделены три группы гипотензивных лекарственных препаратов, отнесенных к первому ряду лечения АГ: бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и диуретики. Именно их применение, как было показано в большом количестве исследований, наиболее эффективно снижает риск развития осложнений АГ (инфаркт, инсульт, нефропатия, сердечная недостаточность), а также - позитивно влияет на продолжительность и качество жизни больных.

Одной из самых широко применяемых в практике и активно изучаемых фармакологических групп препаратов, направленных на коррекцию АГ, являются бета-адреноблокаторы. Механизм их гипотензивного действия достаточно сложен и до конца не изучен. Предполагается, что положительный эффект препаратов обусловлен уменьшением сердечного выброса в результате ослабления сократительной способности миокарда, урежением ритма сердечных сокращений, торможением секреции ренина, уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления, блокадой пресинаптических бета2-адренорецепторов, ведущей к снижению высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических волокон, а также - влиянием на сосудо-двигательные центры и перестройкой барорецепторных механизмов. Кроме того, доказано, что бета- адреноблокаторы в большей степени, чем другие препараты, применяемые в кардиологии, предотвращают внезапную коронарную смерть, развитие фатального инфаркта миокарда и инсульта (59, 152, 267, 304, 305, 329, 361, 368, 370, 377, 380, 419, 455, 524, 526).

Группа бета-адреноблокаторов является неоднородной по их фармакологическим свойствам и терапевтическим эффектам. В настоящее время проведено множество исследований, в которых была выявлена высокая эффективность бета- адреноблокаторов в отношении эссенциальной артериальной гипертензии. Наибольший интерес представляют работы, в которых проводился сравнительный анализ действия различных препаратов этой группы, показывающий их индивидуальную фармакологическую значимость. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики различных бета-адреноблокаторов могут определять их влияние на риск развития осложнений АГ (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, инсульт, нефропатия), а также - на продолжительность и качество жизни больного (344).

Недостаточно изученным, с нашей точки зрения, является влияние различных представителей этой фармакологической группы на функциональное состояние ВНС. Подразумевается, что через ВНС осуществляется основной фармаколо- гическиий эффект бета-адреноблокаторов - снижение избыточной симпатической активации. Кроме того, воздействие на вегетативную нервную систему определяет частоту развития побочных эффектов и осложнений на фоне терапии данными препаратами. Переносимость препарата, наряду с его основным фармакологическим действием, является одним из основных факторов, влияющих на «качество жизни» пациента (383). Важное свойство бета-адреноблокаторов - их способность растворяться в липидах и воде. Эта способность в настоящее время рассматривается в основном в контексте их фармакокинетических свойств. Однако, возможно, что именно растворимость в воде или липидах может определять и некоторые клинические особенности действия данных препаратов.

В нашем исследовании для фармакологической коррекции АГ в качестве монотерапии использовались гидрофильные, липофильные и амфофильные бета- адреноблокаторы: атенолол, метопролол и бисопролол. При этом целью было не только оценить влияние различных бета-адреноблокаторов на уровень артериального давления, но и сопоставить их действие на параметры функционирования вегетативной нервной системы с учетом их действия на показатели суточной вариабельности АД, вариабельности ритма сердца и циркадианных изменений АД.

Все бета-адреноблокаторы, примененные в нашем исследовании, приводили к нормализации уровня системного АД и редукции основных клинических симптомов заболевания (головная боль, головокружение, фотопсии). Кроме этого, на фоне приема бета-адреноблокаторов наблюдалось уменьшение выраженности

симптомов вегетативной дистонии, снижался уровень тревожно-депрессивных расстройств, улучшался сон. Следует сразу обсудить вопрос о влиянии бета- адреноблокаторов, в том числе и с липофильными свойствами, на состояние эмоционально-психической сферы, так как данные литературы неоднозначны и противоречивы (296, 300, 318, 364, 379, 473, 500, 505, 525, 606). Существует мнение, что липофильные бета-адреноблокаторы неблагоприятно влияют на состояние эмоционально-психической сферы, основанное на опубликованных работах в начале их клинического применения (296, 318, 500, 525, 530). Однако, данные исследования не включали большого числа наблюдений, и в них не проводился тщательный анализ исходного психологического состояния пациентов (505). Более поздние исследования на большом клиническом материале, в основе которых стоял вопрос сравнения качества жизни на фоне лечения у больных АГ, и при этом особо изучались когнитивные функции, тревожные и депрессивные проявления, не показали различий между применением бета-адреноблокаторов и мочегонных средств (тиазиды) (507, 606). В работах последних лет приводятся данные о противотре- вожном действии бета-адреноблокаторов и использовании их для лечения состояний, связанных с высоким уровнем тревожности: панических атаках и социальных фобиях (262, 473, 552,  553, 560, 627). Есть сообщения об особой эффективности липофильного бета-адреноблокатора пиндолола в лечении резистентных к терапии панических атак (371).

Наши данные также подтверждают противотревожный эффект бета- адреноблокаторов с липофильными и амфофильными свойствами. На фоне приема метопролола и бисопролола наблюдалось снижение уровня тревожности у больных АГ. С нашей точки зрения все же нельзя с полной уверенностью говорить о специфическом анксиолитическом действии липофильных бета- адреноблокаторов. Более вероятно предположить неспецифическое седативное действие этих препаратов (252, 473, 543). При исходно высоком уровне тревожности у больных с паническими атаками или, как это было показано в нашем исследовании - для больных АГ, применение липофильных бета-блокаторов приводит к снижению тревожных расстройств и улучшению эмоционального состояния. Однако, если при тревожно-депрессивных расстройствах доминируют депрессивные проявления или при наличии только депрессии, применение липофильных бета- дреноблокаторов может усилить симптомы депрессии за счет неспецифического седативного компонента, и значительно ухудшить эмоциональное состояние больного.

Поскольку проявления депрессии очень часто наблюдаются у пациентов. страдающих помимо артериальной гипертензии другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, например, ИБС, инфаркт миокарда, то назначение бета-блокаторов таким больным, в особенности липофильных, может усиливать эти проявления за счет неспецифического седативного компонента (317). Именно в связи с этим, по нашему мнению, были получены противоречивые результаты исследований, изучавших влияние бета-адреноблокаторов на эмоциональную сферу пациентов. Из вышесказанного ясно, насколько важно адекватно оценивать выраженность тревожных и депрессивных проявлений у больных до назначения им бета-адреноблокаторов.

В случае доминирования тревожных расстройств их назначение не только не усиливает, но даже способствует регрессу эмоциональных расстройств (600). В случае доминирования и/или яркой выраженности депрессивных проявлений назначение бета-блокаторов может значительно ухудшать психологический статус пациента. Тесты Спилбергера и Бека являются легко выполнимыми и адекватными методами оценки состояния эмоциональной сферы, которые можно рекомендовать для практического применения в общеклинической терапевтической практике. Их применение в значительной степени может повысить безопасность применения бета-адреноблокаторов и их переносимость.

При анализе результатов СМАД получены данные о различии гипотензивного эффекта примененных нами бета-адреноблокаторов. Наименьшим гипотензивным действием в средних терапевтических дозах обладал липофильный препарат метопролол по сравнению с атенололом (гидрофильный тип) и бисопрололом (амфофильный тип). В средних терапевтических дозах гидрофильный препарат атенолол имел белее выраженный гипотензивный эффект, чем препарат с ли- пофильными свойствами - метопролол. Однако, при приеме метопролола наблюдалось значительно большая редукция тревожно-депрессивных расстройств и вегетативных нарушений. Эти отличия могли быть связаны со способностью липо- фильного препарата метопролол проникать через гемато-энцефалический барьер и оказывать влияние на центральные бета-адренорецепторы надсегментарных отделов ВНС.

Гипотензивный эффект данных препаратов имел различие в зависимости от цикла сон-бодрствование. Данные литературы подтверждают различия применявшихся в работе бета-адреноблокаторов по хронофармакологическим характеристикам. Так Johansson S.R. проводит результаты трех рандомизированных контролируемых исследований: сравнительный анализ применения однократной суточной дозы бета-адреноблокаторов (атенолол, метопролол. пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, и тимолол). Он установил, основываясь на способности препаратов предупреждать нагрузочную тахикардию, что имеются значительные колебания их клинической активности в течение суток. Наибольшие колебания наблюдались у атенолола и соталола и наименьшие - у пропранолола и метопролола.

На фоне приема атенолола более выраженный гипотензивный эффект наблюдался в дневные часы, при приеме бисопролола- в ночные. Гипотензивный эффект метопролола был одинаков в обеих фазах, хотя и достоверно хуже, чем атенолола и бисопролола. Различалось влияние этих препаратов на циркадианный ритм изменения АД. При приеме метопролола гипотензивный эффект, хотя и менее выраженный, был одинаков как в дневное, так и в ночное время суток, а при приеме атенолола - был больше в дневное время. На фоне недостаточной циркадианной вариабельности АД у больных АГ это приводило к уплощению суточного профиля АД. В наибольшей степени величина и скорость подъема АД в утренние часы снижалась на фоне терапии бисопрололом, в наименьшей - атенололом.

Важным отличием бисопролола от атенолола являлось его оптимизирующее влияние на циркадианный ритм АД у пациентов с АГ. На фоне приема бисопролола гипотензивный эффект в период сна был более выраженным, чем в период бодрствования, что имело особое значение для больных АД. Помимо этого, бисо- пролол в наибольшей степени снижал уровень и скорость подъема АД в утренние часы. Полученные различия могут отражать особенности воздействия бета-адреноблокаторов различного типа на функциональное состояние ВНС. У всех больных АГ на фоне монотерапии бета-адреноблокаторами гидрофильного и/или липофильного типов наблюдалось снижение избыточной активности надсегмен- тарного отдела ВНС (лимбико-ретикулярного комплекса). Одновременно происходило изменение вегетативного тонуса и вегетативного обеспечения деятельности вследствие увеличения парасимпатических влияний в сердечно-сосудистой системе. Нормализация вегетативного тонуса и снижение избыточной симпатической активации при вегетативном обеспечении деятельности происходило не только за счет абсолютного снижения симпатической активности (атенолол), но и за счет повышения парасимпатических влияний (атенолол, метопролол, бисопролол). Это отражалось в нормализации показателя симпатико-парасимпатического баланса - LF/HF.

Повышение парасимпатической активности в ССС, возможно, обусловлено оптимизирующим действием на барорефлекторные механизмы регуляции системного АД и/или воздействием на центральные механизмы вагальной активации. Причем у бета-адреноблокаторов с липофильными свойствами (метопролол, бисопролол) этом механизм имел преимущественное значение.

При сравнении результатов анализа ВРС пациентов трех терапевтических групп (атенолола, метопролола и бисопролола) получены данные о выраженном снижении (ниже нормы) симпатической активности у больных АГ на фоне лечения гидрофильным бета-адреноблокатором - атенололом. Повышение активности парасимпатического отдела ВНС, что являлось нормализующим фактором действия бета-адреноблокаторов всех типов, в большей степени наблюдалось у больных, получавших терапию бета-адреноблокатором амфофильного типа - бисо- прололом.

В связи с этим можно предположить, что различия гипотензивного действия бисопролола в цикле сон-бодрствование связаны с его влиянием на парасимпатический отдел ВНС. В течение всех стадий сна, за исключением фазы быстрого сна, доминирует активность парасимпатического отдела ВНС и снижается активность - симпатического. С этим в значительной степени связано уменьшение ЧСС и снижение уровня системного АД. Повышение парасимпатических влияний на фоне приема бисопролола должно усиливать данные изменения, что может приводить к относительно большему гипотензивному эффекту в период сна, чем в период бодрствования. С клинической точки зрения это может иметь существенное значение, так как у больных АГ нарушены циркадианные механизмы регуляции АД, и степень его ночного снижения меньше, чем в норме.

Относительно больший гипотензивный эффект атенолола в дневное время суток, возможно, связан с выраженным снижением симпатической активности на фоне его приема. Эти изменения могут быть более значимы в период бодрствования, когда активность симпатического отдела ВНС в основном определяет уровень системного АД. Различия клинического эффекта гидрофильных и липо- фильных бета-адреноблокаторов нашли отражение в результатах функциональных методов исследования, тестирующих состояние ВНС. Наиболее принята точка зрения, что понижение системного АД происходит в основном за счет уменьшения ЧСС, сердечного выброса и сократимости миокарда в результате блокирования симпатических нейрогенных влияний и катехоламинов плазмы. Очень важным признается снижение уровней ренина и ангиотензина, повышение уровня простагландинов плазмы. Кроме этого, в настоящее время активно обсуждается значимость центрального действия бета-адреноблокаторов: угнетение симпатического тонуса и воздействие на активность блуждающего нерва. Высказывается мнение, что повышение тонуса блуждающего нерва под влиянием бета- адреноблокаторов играет важную роль в формировании их антифибрилляторного эффекта и предупреждения внезапной смерти (Н.Б. Перепеч, 2004). Получены экспериментальные данные о парасимпатической активации при прямом введении в ЦНС липофильных бета-адреноблокаторов (370, 395, 600).

В нашем исследовании было показано, что на фоне применения всех бета- адреноблокаторов происходило снижение избыточной активности надсегментар- ного отдела ВНС (лимбико-ретикулярного комплекса). Одновременно наблюдалось изменение вегетативного тонуса и вегетативного обеспечения деятельности вследствие снижения нейрогенной симпатической активности (атенолол) и увеличения парасимпатических влияний (атенолол, метопролол, бисопролол). С учетом того, что, как было показано, сдвиг симпатико-парасимпатического баланса в сторону симпатикотонии у больных АГ происходит не за счет повышения симпатической нейрогенной активности, а за счет снижения парасимпатической, прямое повышение парасимпатических влияний в ССС является наиболее предпочтительным. Наибольшим эффектом в этом отношении отличался бисопролол, повышавшим парасимпатическую активность до уровня даже большего, чем в группе контроля. Возможно, именно с этим было связано его положительное действие на копулятивиую функцию у больных АГ.

При приеме атенолола чаще, чем в других терапевтических группах, наблюдались побочные действия препарата. Эти факты в значительной степени объясняют равное улучшение показателя качества жизни на фоне приема атенолола и метопролола у больных АГ, не смотря на более выраженный гипотензивный эффект атенолола. Амфифильный бета-адреноблокатор бисопролол обладал достоинствами как препарата с гидрофильными, так и с липофильными свойствами и имел ряд собственных преимуществ. Он снижал уровень тревожно-депрессивных расстройств и выраженность вегетативной дистонии, как липофильный метопролол, значительно улучшая, кроме того, качество сна. Гипотензивный эффект на фоне приема бисопролола был достаточно выражен, как и при приеме гидрофильного атенолола, но реже наблюдались побочные действия.

Существенным преимуществом бисопролола по сравнению с атенололом и метопрололом было отсутствие субъективных жалоб на снижение сексуальной функции при его приеме; более того, по данным физиологических методов исследования на фоне терапии бисопрололом эта функция улучшалась. Все эти изменения при приеме бисопролола приводили к значительному (большему, чем при приеме атенолола и метопролола) повышению качества жизни, которое зависело не только от прямого гипотензивного эффекта препарата, но и от его влияния на эмоционально-личностную сферу, циркадианные ритмы, сон, копулятивиую функцию и отсутствие выраженных побочных действий.

Руководствуясь результатами исследования при выборе конкретного бета- адреноблокатора в качестве монотерапии АГ, следует учитывать не только степень повышения системного АД, но и выраженность тревожно-депрессивных, вегетативных расстройств, наличие или отсутствие нарушений сна, сохранность биоритмической активности, копулятивной функции. При высоких показателях системного АД, особенно в дневное время, и при отсутствии выраженных психовегетативных расстройств, в качестве монотерапии будет эффективным применение гидрофильного препарата атенолола. При выраженных психо-вегетативных нарушениях и при отсутствии значительного повышения системного АД - метопролола. При выраженной артериальной гипертензии с недостаточным снижением АД в ночное время, сопровождающейся тревожно-депрессивными расстройствами, диссомнией и сексуальной дисфункцией предпочтителен будет препарат с амфифильными свойствами - бисопролол.

Следует особо подчеркнуть преимущество бета-адреноблокаторов в качестве монотерапии АГ, так как их действие не ограничивается только нормализацией уровня системного АД. Они также оказывают влияние на регуляторные надсег- ментарные отделы ВНС, снижая их избыточную активность и приводя к редукции психо-вегетативные расстройства. С действием бета-адреноблокаторов на надсег- ментарном уровне, возможно, связана нормализация барорефлекторных механизмов на фоне их приема.

По данным нашего исследования именно повышение уровней тревожности, депрессии, вегетативной дистонии, диссомния, то есть значительные надсегмен- тарные расстройства, а не степень гипертензии, являются предикторами неэффективности монотерапии бета-адреноблокаторами АГ. Особенное значение в этом отношении принадлежит факту совпадения или несовпадения акрофаз ЧСС и АД, отражающему степень внутрисистемной интеграции и сохранности биоритмической активности. Применение бета-адреноблокаторов малоэффективно у пациентов с выраженными нарушениями биоритмической активности (несовпадение акрофаз АД, ЧСС), диссомнией, выраженным психо-вегетативным синдромом с тревожно-депрессивными расстройствами. В таких случаях следует обсуждать назначение других гипотензивных средств или, возможно, добавлять препараты анксиолитического, гипнотического и антидепрессивного ряда.

Назад | Оглавление | Вперед

Дата публикации (обновления): 30 мая 2016 г. 07:49

.

	Жизнь после травмы спинного мозга